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May 18, 2023

La fenotipizzazione profonda e le traiettorie della vita rivelano effetti limitati dei regolatori della longevità sul processo di invecchiamento nei topi C57BL/6J

Nature Communications volume 13, numero articolo: 6830 (2022) Cita questo articolo 16k Accessi 8 Citazioni 416 Dettagli metriche alternative Gli attuali concetti riguardanti la biologia dell'invecchiamento sono principalmente

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Gli attuali concetti riguardanti la biologia dell'invecchiamento si basano principalmente su studi volti a identificare i fattori che regolano la durata della vita. Tuttavia, la durata della vita come unica misura proxy dell’invecchiamento può avere un valore limitato perché può essere limitata da patologie specifiche. Qui, utilizziamo la fenotipizzazione su larga scala per analizzare centinaia di marcatori nell'invecchiamento dei topi maschi C57BL/6J. Per ciascun fenotipo, stabiliamo profili di vita per determinare quando il cambiamento dipendente dall'età è rilevabile per la prima volta rispetto al basale del giovane adulto. Esaminiamo i principali regolatori della durata della vita (interventi presunti anti-invecchiamento; PAAI) per un possibile contrasto dell'invecchiamento. È importante sottolineare che, a differenza della maggior parte degli studi precedenti, includiamo nel nostro disegno di studio gruppi di animali giovani trattati, sottoposti a PAAI prima dell'inizio del cambiamento fenotipico rilevabile dipendente dall'età. Molti effetti PAAI influenzano i fenotipi molto prima dell’inizio del cambiamento rilevabile dipendente dall’età, ma, soprattutto, non alterano il tasso di cambiamento fenotipico. Pertanto, questi PAAI hanno effetti limitati sull’invecchiamento.

Un vasto lavoro, svolto negli ultimi decenni su una serie di organismi modello tra cui lieviti, vermi, mosche e topi, ha identificato centinaia di varianti genetiche nonché numerosi fattori dietetici, trattamenti farmacologici e altre variabili ambientali che possono aumentare la durata della vita negli animali1,2,3. I concetti attuali riguardanti la biologia dell’invecchiamento4 si basano in gran parte sui risultati di questi studi sulla durata della vita. Tuttavia, sono disponibili molti meno dati per affrontare la questione se questi fattori, oltre a prolungare la durata della vita, rallentino anche l’invecchiamento, in particolare nel contesto dei modelli dei mammiferi.

È importante distinguere la durata della vita dall’invecchiamento perché è ben noto che la durata della vita può essere limitata da specifici insiemi di patologie associate alla vecchiaia, piuttosto che essere direttamente limitata da un declino generale dei sistemi fisiologici. In diverse specie di roditori, ad esempio, la fine naturale della vita è spesso dovuta allo sviluppo di malattie neoplastiche letali: è stato dimostrato che i tumori sono responsabili di ca. 70–90% dei decessi naturali legati all'età in una serie di ceppi di topi5,6,7,8,9,10. Di conseguenza, esiste una forte necessità di studiare l’invecchiamento in modo più diretto, piuttosto che fare affidamento sulla durata della vita come unica misura proxy dell’invecchiamento.

"Invecchiamento" è usato come termine per raggruppare i processi che trasformano individui giovani adulti (cioè individui che hanno raggiunto la piena crescita e maturità) in individui anziani con cambiamenti funzionali in più sistemi fisiologici, rischio elevato per molteplici malattie legate all'età, e alti tassi di mortalità3,11,12. È associata all'accumulo di un gran numero di cambiamenti fenotipici, che si estendono su vari livelli di complessità biologica (livello molecolare, cellulare, tissutale e organismico) e colpiscono praticamente tutti i tessuti e i sistemi di organi13,14. L’invecchiamento può quindi essere affrontato analiticamente valutando il cambiamento fenotipico dipendente dall’età, dalla giovane età adulta alla vecchiaia, attraverso un gran numero di tratti sensibili all’età che coprono molteplici tessuti, sistemi di organi e livelli di complessità biologica15,16.

La fenotipizzazione profonda rappresenta un potente approccio per catturare un'ampia gamma di cambiamenti fenotipici associati all'invecchiamento, poiché tiene conto delle alterazioni a livello di analisi molecolare, cellulare, fisiologico e patologico, fornendo così una visione molto dettagliata delle conseguenze dell'invecchiamento come si sviluppano attraverso i tessuti e gli organi10,15,16,17. L'approccio è quindi ideale per valutare varianti genetiche, percorsi, fattori dietetici o farmacologici precedentemente collegati all'estensione della durata della vita e, potenzialmente, al ritardo dell'invecchiamento. La fenotipizzazione approfondita esamina centinaia di parametri, molti dei quali dovrebbero differire tra animali giovani e anziani (di seguito chiamati fenotipi sensibili all'età; ASP); questi possono essere utilizzati collettivamente per valutare se e come un determinato intervento interagisce con i processi biologici alla base dei segni e dei sintomi dell'invecchiamento (Fig. 1a).